Hormis son travail pour l'ordre dominicain, Fra Angelico est particulièrement apprécié de Cosme de Médicis qui lui passe plusieurs commandes personnelles.
Vers 1445 il est appelé à travailler à Rome pour le pape Eugène V et son successeur Nicolas V. A cette même époque, il passe en parallèle une année à Ovierto où il commence la décoration de la nouvelle chapelle. Mais il ne termine pas son travail qui sera repris en 1499 par Lucas Signorelli. Le jugement dernier qu'il réalise sur la voute inspirera certainement Michel-Ange pour son travail sur la chapelle Sixtine.
Dans ses travaux au Vatican, Fra Angelico utilise le style cher à la première renaissance : l'imitation de l'architecture de l'antiquité. Cela indique que le peintre participait à la mouvance générale de son époque avec une recherche consciente de modernité, mais sans que cela n'entre en conflit avec l'idéal chrétien.
Durant sa longue carrière il fût le maître de Benozzo Gozzoli et aura influencé le celèbre Filippo Lippi. Il meurt à Rome en 1455 à l'âge de 68 ans.
D'une manière générale son oeuvre est caractérisée par l'utilisation de couleurs éclatantes où les bleus et les rouges se détachent sur fond d'or. Ses profusions de personnages, et plus particulièrement d'anges, se présentent dans un ordonnancement harmonieux. Leur visage emprunts d'humanité expriment la joie ainsi qu'un sentiment de paix. La béatitude et l'expression de la douleur sont placées au même niveau. S'il conserve toute sa vie les codes du gothique international, Fra Angelico a su créer un langage moderne qui s'insère parfaitement dans l'esprit nouveau de la renaissance.